摘要
目的研究组胺H2受体(H2R)在新生小鼠缺氧缺血(NHIE)导致的白质损伤修复中的作用及机制。方法采用原代培养的少突胶质细胞(OL),并利用腺相关病毒在不同阶段干扰或过表达H2R,观察其对细胞分化的影响。在体实验采用OL分化阶段特异性敲除H2R转基因小鼠(Hrh2fl/fl;CNP-Cre),结合7日龄小鼠右侧颈总动脉结扎并吸入8%低氧处理1 h的NHIE白质损伤模型以及溶血卵磷脂(LPC)诱导的局部脱髓鞘的白质损伤模型进行研究,观察该小鼠的白质损伤程度以及认知和运动能力。并采用质谱结合免疫共沉淀方法探讨H2R参与分化的机制。此外,在NHIE模型给予H2R的拮抗剂或激动剂,观察药物对白质损伤和小鼠认知运动的影响。结果干扰H2R可以促进氧糖剥夺处理后分化阶段和成熟阶段的OL数量,对前体细胞的数量则没有明显影响,而过表达H2R则有相反的作用,提示阻断H2R能够促进OL分化过程。在体实验发现,在分化阶段敲除H2R能够促进LPC损伤后OL分化从而促进髓鞘再生改善白质损伤,在该小鼠上通过腺相关病毒介导的条件性过表达H2R则能够逆转上述改善白质损伤的作用。同时,利用NHIE模型,发现分化阶段敲除H2R能够改善小鼠认知和运动水平。此外,利用质谱结合免疫共沉淀发现一种H2R结合蛋Axin2,提示OL上的H2R可能通过结合Axin2参与调节Wnt/β联蛋白(β-catenin)信号通路中β联蛋白的降解。此外,在NHIE模型上发现,给予H2R拮抗剂能够明显减轻白质损伤并且改善认知和运动功能,而联合应用H2R激动剂和拮抗剂则可以逆转拮抗剂的保护作用。结论 OL上的H2R通过与Axin2结合参与OL分化过程,从而调节白质损伤后的髓鞘再生,并为NHIE白质损伤的治疗提供了潜在的药物靶点。
出处
《中国药理学与毒理学杂志》
CAS
CSCD
北大核心
2018年第9期678-678,共1页
Chinese Journal of Pharmacology and Toxicology
基金
国家自然科学基金(81673405)
浙江省自然科学基金(LY18H310003)
