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人诱导多能干细胞来源细胞治疗产品的临床前安全性评价研究进展
1
作者 李倩倩 郝晓芳 +1 位作者 黄瑛 耿兴超 《中国医药生物技术》 2024年第6期521-525,共5页
干细胞作为再生医学的重要手段与研究核心,在临床重大难治性疾病治疗方面显现出巨大的应用价值。其中,诱导多能干细胞因其供体细胞限制少、质量稳定、伦理限制较少等优势,应用越来越广泛。尤其是多能干细胞定向分化技术和基因编辑技术... 干细胞作为再生医学的重要手段与研究核心,在临床重大难治性疾病治疗方面显现出巨大的应用价值。其中,诱导多能干细胞因其供体细胞限制少、质量稳定、伦理限制较少等优势,应用越来越广泛。尤其是多能干细胞定向分化技术和基因编辑技术等的逐步成熟,极大地加速了诱导多能干细胞衍生细胞疗法的发展。由诱导多能干细胞衍生分化的细胞治疗产品在非临床研究中证实了有效性和安全性,但诱导多能干细胞是通过人体来源的终端体细胞重编程而来,其衍生细胞产品的生产工艺与质量控制极为复杂,此类细胞产品应用到临床,仍然可能存在较大的安全性风险,例如成瘤性、异位分布、免疫排斥等潜在的风险。文章将介绍诱导多能干细胞及衍生细胞产品的基本概念和特点,并以治疗帕金森疾病的干细胞产品为例,着重探讨在非临床研究阶段可能存在的问题及采取的评价策略。 展开更多
关键词 诱导多能干细胞 细胞治疗 细胞移植 安全性评价
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低误差第二代测序技术应用于肿瘤研究和药物致突变性风险评价的进展
2
作者 寇小旋 耿兴超 文海若 《中国药事》 CAS 2024年第7期831-838,共8页
目的:探讨低误差第二代测序(next-generation sequencing,NGS)技术在肿瘤研究和药物致突变性评价领域的进展。方法:通过查阅文献、收集资料等方法,汇总近年来低误差NGS技术进展、优缺点以及在肿瘤研究和药物致突变性/致癌性评价的应用... 目的:探讨低误差第二代测序(next-generation sequencing,NGS)技术在肿瘤研究和药物致突变性评价领域的进展。方法:通过查阅文献、收集资料等方法,汇总近年来低误差NGS技术进展、优缺点以及在肿瘤研究和药物致突变性/致癌性评价的应用。结果:传统的NGS技术的背景误差率较高,限制其在低频率突变检测方面的应用。近年开发的多种低误差NGS技术(即校正测序错误的NGS,errorcorrected next-generation sequencing,ecNGS)可将NGS的检测误差率降低至10^(-7)~10^(-4)或甚至更低,满足肿瘤临床监测和指导用药的需求。此外,HiFi-Seq和PECC-Seq等技术的最低误差率可降低至10^(-8),可检出药物短期暴露导致的细胞/组织的超低频突变,有助于在药物研发早期评估其致癌性风险。结论:ecNGS技术目前处于开发阶段,尚未标准化,且未在临床、毒理学、风险评估领域推广应用。然而,该方法可直接检出肿瘤早期病变组织中的突变和药物诱导的组织/细胞突变,有望取代或补充现有的致突变性试验方法,纳入相关指导原则,成为药物早期遗传毒性、致癌性筛查的金标准。 展开更多
关键词 第二代测序技术 致突变性 致癌性 肿瘤研究 超低频测序 药品监管
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食蟹猴重复给予溶瘤病毒药物HSV-1/hPD-1的毒性研究
3
作者 王欣 田超 +8 位作者 赵锐 孙立 潘东升 屈哲 苗玉发 李路路 王田田 李劲风 耿兴超 《中国药事》 CAS 2024年第4期393-400,共8页
目的:考察食蟹猴重复给予溶瘤病毒药物HSV-1/hPD-1后的体内毒性,探索安全剂量范围,为后续临床试验提供参考信息。方法:30只食蟹猴随机分成3组,包括溶媒对照组和低、高剂量(1.0×10^(8)、4.0×10^(8)pfu)组,每组10只,雌雄各半。... 目的:考察食蟹猴重复给予溶瘤病毒药物HSV-1/hPD-1后的体内毒性,探索安全剂量范围,为后续临床试验提供参考信息。方法:30只食蟹猴随机分成3组,包括溶媒对照组和低、高剂量(1.0×10^(8)、4.0×10^(8)pfu)组,每组10只,雌雄各半。采用肌肉注射给药,每周给药2次,连续给药6周,恢复期8周。试验期间,每天观察动物的临床症状和摄食量,每次给药后1~2天观察注射部位症状,每周称量体重。分别在检疫期、首次给药后、给药期结束、恢复期结束的不同时间点进行安全药理(体温、血压、心电图)测定、临床病理(血液学、血凝、血清生化、尿生化)检查、免疫学(T淋巴细胞、细胞因子、免疫原性)测定、组织病理学检查和脏器称重。结果:给药后,动物未见异常症状、注射部位刺激性、体重和摄食量改变,未见安全药理和临床病理指标有意义的变化。与溶媒对照组比较,第41天,低剂量会引起动物CD3^(+)CD4^(+)T细胞比例升高,高剂量未见明显变化。第13至97天,低、高剂量均能引起动物产生抗载体结合抗体、抗抗体,以及个别动物检出hPD-1表达产物。证明药物在体内产生免疫活性和介导免疫原性。组织病理学检查显示,给药期结束时,低、高剂量组动物注射部位极轻度至中度混合细胞浸润,高剂量组动物坐骨神经极轻度髓鞘/轴突变性;恢复期结束时注射部位病变减为极轻度,坐骨神经病变未见恢复趋势。低、高剂量组动物未见组织脏器重量改变。结论:食蟹猴重复给予溶瘤病毒药物HSV-1/hPD-1后,动物体内耐受良好,受试物未见毒性反应剂量(NOAEL)是1.0×10^(8)pfu。上述研究结果为药物开展临床试验提供了数据支持。 展开更多
关键词 溶瘤病毒 基因治疗 食蟹猴 重复给药毒性 生物分布 免疫原性 PD-1抗体
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溶瘤病毒药物非临床安全性评价的思考 被引量：7
4
作者 王欣 苗玉发 +3 位作者 霍艳 王三龙 周晓冰 耿兴超 《中国药物警戒》 2021年第6期597-600,共4页
溶瘤病毒药物(OVs)是一类新型的抗肿瘤生物药,是以结构改造型病毒为载体进行构建,选择性地感染肿瘤细胞并进行复制,溶解和破坏肿瘤组织,对正常组织不造成损伤。该类药物具有载体种类多样、携带外源基因片段广泛、抗肿瘤效果明显、临床... 溶瘤病毒药物(OVs)是一类新型的抗肿瘤生物药,是以结构改造型病毒为载体进行构建,选择性地感染肿瘤细胞并进行复制,溶解和破坏肿瘤组织,对正常组织不造成损伤。该类药物具有载体种类多样、携带外源基因片段广泛、抗肿瘤效果明显、临床可与多种药物联用的优点。溶瘤病毒药物同时属于基因治疗和生物技术药物范畴,对这类药物开展临床前安全性评价,既要遵从药物毒性研究的一般原则,还需要结合特点设计特殊的试验内容。研究内容主要包括一般毒性、安全药理、免疫毒性和免疫原性、生物分布、病毒脱落以及其他相关研究等。本研究详细介绍了各项研究内容及试验方法。 展开更多
关键词 溶瘤病毒 基因治疗 安全性评价 毒理学 生物分布 病毒脱落
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统计学在临床前药物毒理学安全性评价中的应用 被引量：4
5
作者 吕建军 霍桂桃 +6 位作者 王三龙 屈哲 林志 杨艳伟 张頔 范玉明 汪巨峰 《中国药事》 CAS 2016年第6期550-555,共6页
目的:介绍临床前药物毒理学安全性评价一般毒理学、遗传毒理学、生殖毒性实验、安全药理学和致癌性实验中的数据分析的统计学方法。方法:本文简要介绍了一般毒理实验、遗传毒理实验、生殖毒性实验、安全药理和致癌性实验的实验设计、动... 目的:介绍临床前药物毒理学安全性评价一般毒理学、遗传毒理学、生殖毒性实验、安全药理学和致癌性实验中的数据分析的统计学方法。方法:本文简要介绍了一般毒理实验、遗传毒理实验、生殖毒性实验、安全药理和致癌性实验的实验设计、动物种属、实验终点观察指标、结果判断,着重介绍了体内微核实验、慧星实验、器官重量分析、犬遥测实验、中枢神经系统实验以及致癌性实验的统计分析方法,进一步介绍了目前统计方法存在的问题和解决策略。结果:体内微核实验的统计方法包括一般线性模型、精确趋势检验、非参数趋势检验、配对检验和广义线性模型。彗星实验的统计方法包括汇总统计和广义线性模型。一般毒理实验的器官重量统计学方法包括协方差分析、器官绝对重量分析及器官相对重量分析。中枢神经系统评估定量数据的统计方法包括协方差分析、方差分析及Williams趋势检验或Dunnett-t检验。致癌性实验统计学方法包括Peto检验和poly-k趋势检验。结论:本文介绍了一般毒理学、遗传毒理学、生殖毒性实验、安全药理和致癌性实验常用的统计学方法,为我国临床前药物安全性评价毒理实验数据的统计学分析提供一些参考。 展开更多
关键词 临床前 药物 安全性评价 毒理实验 统计学方法
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药品生命周期管理最新指南介绍与安全性评价的作用浅析 被引量：8
6
作者 张靖 李红颖 +1 位作者 耿兴超 靳洪涛 《中国药事》 CAS 2018年第6期770-774,共5页
人用药品注册技术要求国际协调会(International Conference for Harmonization,ICH)于2017年12月颁布了Q12新草案,该草案补充了药品生命周期的管理内容,对药品的安全性评价和风险评估具有重要的指导意义。本文概述了ICH Q12的最新内容... 人用药品注册技术要求国际协调会(International Conference for Harmonization,ICH)于2017年12月颁布了Q12新草案,该草案补充了药品生命周期的管理内容,对药品的安全性评价和风险评估具有重要的指导意义。本文概述了ICH Q12的最新内容和Q12对安全性评价和风险评估的最新要求,总结了安全性评价在药品生命周期管理中的作用及应用现状,以期为保障药品的安全性,促进药品生命周期管理方式发展以及公众合理用药提供参考。 展开更多
关键词 ICH Q12 安全性评价 药品生命周期
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非临床药物安全性评价中毒性病理学评价基本要素 被引量：3
7
作者 屈哲 吕建军 +7 位作者 林志 霍桂桃 杨艳伟 张頔 张硕 霍艳 王雪 李波 《中国药事》 CAS 2017年第5期472-478,共7页
毒性病理学是结合病理学和毒理学原理的科学,关注化合物潜在的毒性作用。毒理学研究中的组织病理学评价经毒性病理学家的长期实践已形成标准技术规程,在药物风险评估过程中起重要作用。本文针对非临床药物安全性评价中毒性病理学评价中... 毒性病理学是结合病理学和毒理学原理的科学,关注化合物潜在的毒性作用。毒理学研究中的组织病理学评价经毒性病理学家的长期实践已形成标准技术规程,在药物风险评估过程中起重要作用。本文针对非临床药物安全性评价中毒性病理学评价中病理学家的资质和职责、镜检前病理学家应获取的资料和信息、毒性病理学评价的一般流程、影响毒性病理学评价准确性和一致性因素等国际公认的基本要素进行了简要的阐述,同时说明按照标准技术规程进行非临床药物毒理学试验组织病理学评价可以减少诊断偏差,获得高质量的病理学报告,为病理学家、毒理学家以及监管机构的审查人员提供重要的数据和信息。 展开更多
关键词 毒性病理学评价 资质和职责 一般流程 基本要素
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药物非临床安全性评价机构毒理学试验解剖病理学质量控制要点 被引量：3
8
作者 霍桂桃 杨艳伟 +3 位作者 屈哲 林志 张頔 吕建军 《中国药事》 CAS 2020年第7期790-798,共9页
目的:阐述药物非临床安全性评价机构毒理学试验中解剖病理学质量控制的重要性及要点,为提高我国非临床安全性评价机构解剖病理学质量控制提供参考。方法:对药物非临床安全性评价机构病理部门的组织和管理、标准操作规程、解剖病理学检... 目的:阐述药物非临床安全性评价机构毒理学试验中解剖病理学质量控制的重要性及要点,为提高我国非临床安全性评价机构解剖病理学质量控制提供参考。方法:对药物非临床安全性评价机构病理部门的组织和管理、标准操作规程、解剖病理学检查、病理学报告书写、组织病理学检查的质量控制要点及注意事项进行逐条梳理。结果:解剖病理学质量控制可确保病理学数据真实、准确、完整和可靠,还可为确定受试物的靶器官、有害作用以及作用机制提供可靠的病理学数据支持。结论:毒性病理学是药物非临床安全性评价机构毒理学试验的重要组成部分,毒理学试验解剖病理学的质量控制非常重要,应该给予高度重视。 展开更多
关键词 非临床安全性评价 毒理学 解剖病理学 质量控制 有害作用
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药物非临床安全性评价毒性病理学深度学习方法和应用概述 被引量：2
9
作者 张頔 闫振龙 +5 位作者 杨艳伟 屈哲 霍桂桃 李双星 林志 吕建军 《中国新药杂志》 CAS CSCD 北大核心 2023年第21期2147-2154,共8页
药物非临床安全性评价毒理学试验组织病理学数据在药物发现和开发过程中非常关键,是监管部门在实验动物中评估药物相关毒性及其对临床试验人类安全性影响所必需的。随着全切片图像、数字病理学和算法研究的进步,人工智能已广泛应用于人... 药物非临床安全性评价毒理学试验组织病理学数据在药物发现和开发过程中非常关键,是监管部门在实验动物中评估药物相关毒性及其对临床试验人类安全性影响所必需的。随着全切片图像、数字病理学和算法研究的进步,人工智能已广泛应用于人类临床医学实践。但机器学习,尤其是深度学习在非临床毒理学试验毒性病理学的进展比较缓慢。本文简要综述了毒性病理学在药物发现和开发中的作用、人工智能和深度学习方法概述、深度学习方法在毒性病理学中的应用以及在毒性病理学中应用深度学习方法所面临的挑战,以期为我国药物非临床安全性评价毒理学试验组织病理学检查应用深度学习方法提供一定参考。 展开更多
关键词 药物 非临床安全性评价 毒性病理学 人工智能 深度学习
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转Bt基因水稻的食用安全性评价研究进展 被引量：2
10
作者 谭小燕 陈高峰 +3 位作者 周晓冰 汤瑶 黄芝瑛 王雪 《食品科学》 EI CAS CSCD 北大核心 2015年第21期297-302,共6页
水稻(Oryza sativa)是我国重要的经济作物,其优化育种一直是研究的重点。苏云金芽孢杆菌(Bacillus thuringiensis,Bt)抗虫基因的出现,开辟了利用外源基因培育转基因抗虫作物的新领域。目前,转基因抗虫水稻的培育技术已日趋成熟,而其对... 水稻(Oryza sativa)是我国重要的经济作物,其优化育种一直是研究的重点。苏云金芽孢杆菌(Bacillus thuringiensis,Bt)抗虫基因的出现,开辟了利用外源基因培育转基因抗虫作物的新领域。目前,转基因抗虫水稻的培育技术已日趋成熟,而其对人体的潜在安全性问题却备受争议。转Bt基因水稻能否实现商业化是人们关注的焦点。本文就转Bt基因水稻的食用安全性评价的研究进展进行综述,以期为我国转Bt基因水稻的风险评估和推广提供一些参考。 展开更多
关键词 转BT基因水稻 安全性评价 食用安全
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干细胞制品临床前药效学及安全评价研究概况 被引量：3
11
作者 汪巨峰 霍艳 +1 位作者 王庆利 王佑春 《中国医药生物技术》 2013年第6期446-451,共6页
Back 等[1]1968年报道骨髓移植治疗湿疹血小板减少伴免疫缺陷症以来，细胞制品作为一种很有价值的资源一直用于治疗多种疾病。由于干细胞具备自身更新和分化的能力，其衍变而来的临床用生物制品可能具有与其本身不同的生物学特征，故干... Back 等[1]1968年报道骨髓移植治疗湿疹血小板减少伴免疫缺陷症以来，细胞制品作为一种很有价值的资源一直用于治疗多种疾病。由于干细胞具备自身更新和分化的能力，其衍变而来的临床用生物制品可能具有与其本身不同的生物学特征，故干细胞制品是一种不同于基础细胞的生物制品。目前，对此类干细胞制品的生物学特性及临床应用价值仍处于研究探索阶段，但对不同类别的干细胞制品的研究探索程度不同，例如，间充质干细胞（mesenchymal stem/stromal cells，MSCs）/基质干细胞、造血干细胞等已有大量临床前研究和临床使用的报道[2-4]，而人胚胎干细胞（ human embryonic stem cells ， hESCs ）或诱导性多功能干细胞（induced pluripent stem cells，iPSCs）目前还缺乏足够的临床前资料，尚未进入临床使用。虽然许多临床观察结果令人鼓舞，而且新的治疗领域不断扩展，但干细胞的临床应用仍存在一定的安全风险。本文结合近年来干细胞的临床前研究，对干细胞制品的治疗效果和安全风险等进行综述。 展开更多
关键词 干细胞 致瘤性 实验动物 生物分布 临床前 制品
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SD大鼠神经干细胞评价药物神经毒性模型研究 被引量：1
12
作者 屈哲 吕建军 +3 位作者 张硕 耿兴超 李波 赵德明 《中国药事》 CAS 2018年第8期1079-1087,共9页
目的:应用SD大鼠神经干细胞评价药物的神经毒性,为新药早期筛选和临床前安全性评价提供体外替代方法。方法:体外培养SD大鼠神经干细胞,传代后得到稳定的第二代神经球。以已知具有神经毒性的长春新碱、顺铂、瑞芬太尼、丙泊酚注射液、丙... 目的:应用SD大鼠神经干细胞评价药物的神经毒性,为新药早期筛选和临床前安全性评价提供体外替代方法。方法:体外培养SD大鼠神经干细胞,传代后得到稳定的第二代神经球。以已知具有神经毒性的长春新碱、顺铂、瑞芬太尼、丙泊酚注射液、丙戊酸钠、苯妥英钠、丙烯酰胺、乙醇、氧化铁纳米粒子作为神经毒性阳性物质,以培养基作为神经毒性空白对照品;以没有神经毒性且具有促进神经细胞生长的神经生长因子作为检测模型的敏感性;以验证SD大鼠神经干细胞模型对神经毒性药物的检出能力。结果:长春新碱、顺铂、丙泊酚注射液、苯妥英钠、丙烯酰胺、氧化铁纳米粒子可引起全部或部分神经球解离破碎,神经干细胞坏死。顺铂、丙戊酸钠和苯妥英钠可见显著性的抑制神经球聚集。长春新碱、顺铂、瑞芬太尼、氧化铁纳米粒子、丙泊酚注射液、丙戊酸钠、苯妥英钠、丙烯酰胺、乙醇均表现剂量相关性的神经干细胞增殖毒性作用。神经生长因子可见促进神经球聚集及神经干细胞增殖。结论:本文以SD大鼠神经干细胞模型,以神经干细胞体外生长发育指标,验证了已知神经毒性抗肿瘤药物、麻醉剂、抗癫痫药物等的神经毒性特征。评价结果与这些药物已知的神经毒性作用特点一致,该评价方法可作为药物神经毒性临床前安全性评价研究的体外替代试验。 展开更多
关键词 神经毒性 神经干细胞 神经球聚集 增殖毒性 体外替代方法
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药物非临床发育神经毒性研究的神经病理学评价策略
13
作者 屈哲 吕建军 +8 位作者 林志 霍桂桃 杨艳伟 张頔 张硕 霍艳 耿兴超 王雪 李波 《中国药事》 CAS 2018年第5期624-630,共7页
神经病理学评价是药物非临床发育神经毒性评价的重要组成部分和金标准,本文从发育神经毒性神经病理学评价的实验动物设计、优选的动物年龄、神经系统解剖和组织处理、以及病理结果的解释方面概述了标准化的发育神经毒性神经病理学评价... 神经病理学评价是药物非临床发育神经毒性评价的重要组成部分和金标准,本文从发育神经毒性神经病理学评价的实验动物设计、优选的动物年龄、神经系统解剖和组织处理、以及病理结果的解释方面概述了标准化的发育神经毒性神经病理学评价原则和方法。介绍了药物非临床发育神经毒性研究神经病理学评价相关国际指导原则要求,为减少我国和其它国家及地区间实验程序的差异,为我国从事药物非临床发育神经毒性研究的病理学家提供一定参考。 展开更多
关键词 发育神经毒性 神经病理学评价 指导原则 非临床 药物
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基因治疗药物AAV5-脂蛋白脂酶变异体临床前神经系统安全性评价
14
作者 李芊芊 夏艳 +9 位作者 侯田田 王超 石茜茜 马雪梅 刘子洋 张颖丽 吴小兵 王三龙 刘国庆 耿兴超 《中国药物警戒》 2023年第1期34-39,共6页
目的通过评价AAV5-脂蛋白脂酶变异体(GC304)腺相关病毒注射液对C57BL/6N小鼠中枢神经系统的影响,以确定受试物可能关系到人的安全性问题。方法共使用40只小鼠,雌雄各半,分别单次尾静脉给予溶媒对照、1.0×10^(13)、5×10^(13)、... 目的通过评价AAV5-脂蛋白脂酶变异体(GC304)腺相关病毒注射液对C57BL/6N小鼠中枢神经系统的影响,以确定受试物可能关系到人的安全性问题。方法共使用40只小鼠,雌雄各半,分别单次尾静脉给予溶媒对照、1.0×10^(13)、5×10^(13)、1.5×10^(14)vg·kg^(-1)GC304腺相关病毒注射液,采用功能观测组合试验方法(FOB),分别在给药前和给药后1、4、24、48、96 h,7、14 d观察小鼠运动功能、感觉功能、自主活动等行为,评价受试物对小鼠中枢神经系统的影响,并在给药后第14天检测血清TG、白蛋白和总蛋白改变。结果本研究前期,采用荧光定量PCR方法检测小鼠脑中目的基因(LPL),其结果显示给予1.5×10^(14)vg·kg^(-1)GC3042周后,仍可在脑区内检测到目的基因(LPL)的拷贝数,基于上述数据开展了GC304行为学检测,其结果显示给予GC304后,可引起与药理作用相关的甘油三酯的明显降低,但在给药后2周内,GC304各剂量组动物笼内观察、手持观察、开放场观察、反射评价各指标均未见明显异常。结论GC304可进入脑区,且给药后14 d内,目的基因在脑区内仍有少量分布,但其不会诱导产生神经毒性,为临床用药提供了参考。 展开更多
关键词 基因治疗 AAV5-脂蛋白脂酶变异体(GC304) 功能观测组合试验方法 LPL 神经毒性 安全性 小鼠
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药物杂质遗传毒性评价策略与监管研究 被引量：11
15
作者 文海若 闫明 +5 位作者 王亚楠 王翀 耿兴超 朱炯 张河战 王雪 《中国药事》 CAS 2020年第2期131-140,共10页
伴随大量创新及仿制药面世而来的是对遗传毒性杂质加强监管的迫切需求。一系列与国际接轨的指南性文件的出台,弥补了我国杂质监管的空白,但难点尚存。传统评价方法具有局限性,新方法与传统方法间缺乏一致性比较,药物特定合成路线实际产... 伴随大量创新及仿制药面世而来的是对遗传毒性杂质加强监管的迫切需求。一系列与国际接轨的指南性文件的出台,弥补了我国杂质监管的空白,但难点尚存。传统评价方法具有局限性,新方法与传统方法间缺乏一致性比较,药物特定合成路线实际产生的大量含警示结构杂质缺乏毒理学评价数据支持,毒性预测软件的预测效力不足等。本文就国内外杂质遗传毒性杂质监管科学现状、遗传毒性杂质控制策略、杂质遗传毒性评价方法进行论述,并提出充分结合计算机毒理学、毒性评价方法和符合我国国情的监管限度制定三个维度开展杂质监管工作。 展开更多
关键词 杂质 遗传毒性 评价方法 警示结构 细菌回复突变试验 Pig-a基因突变试验
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蛋白多肽类药物和单抗药物免疫原性评价方法及研究进展 被引量：4
16
作者 王慧敏 闻镍 +2 位作者 王晓霞 刘丽 刘会芳 《中国医药生物技术》 2021年第3期251-255,共5页
免疫原性是指药物刺激机体产生特异性抗体或致敏淋巴细胞的性质[1]。许多生物药物在体内都具有免疫原性,对动物或人给予蛋白多肽类药物或单克隆抗体(简称单抗)药物后可能会引起机体产生抗药物抗体(anti-drugantibody,ADA)。ADA会对药物... 免疫原性是指药物刺激机体产生特异性抗体或致敏淋巴细胞的性质[1]。许多生物药物在体内都具有免疫原性,对动物或人给予蛋白多肽类药物或单克隆抗体(简称单抗)药物后可能会引起机体产生抗药物抗体(anti-drugantibody,ADA)。ADA会对药物暴露、药物代谢动力学特征、药效、药物毒性作用等造成影响,主要包括:ADA与药物结合,可能增加或减少药物的清除、影响血浆半衰期和组织分布、改变药物的暴露水平和药代动力学特征。 展开更多
关键词 致敏淋巴细胞 血浆半衰期 蛋白多肽类药物 药物代谢动力学 药物刺激 生物药物 单克隆抗体 药物毒性
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清醒Beagle犬安全药理心血管呼吸遥测系统验证研究 被引量：6
17
作者 张颖丽 李芊芊 +3 位作者 齐卫红 张琳 汪巨峰 王三龙 《中南药学》 CAS 2014年第5期393-396,共4页
目的选用呼吸系统阳性药对Beagle犬心血管呼吸遥测系统进行性能验证。方法 8只埋植植入子的清醒Beagle犬隔日依次静脉注射给予生理盐水、盐酸多沙普仑(4 mg·kg-1)、盐酸瑞芬太尼(4μg·kg-1)和盐酸索他洛尔(10 mg·kg-1)... 目的选用呼吸系统阳性药对Beagle犬心血管呼吸遥测系统进行性能验证。方法 8只埋植植入子的清醒Beagle犬隔日依次静脉注射给予生理盐水、盐酸多沙普仑(4 mg·kg-1)、盐酸瑞芬太尼(4μg·kg-1)和盐酸索他洛尔(10 mg·kg-1)。实验时连续获取每次给药前至少2 h及给药后24 h内数据,包括血压、心电图、呼吸等指标。结果生理盐水对各参数无明显影响。呼吸兴奋药盐酸多沙普仑可导致动物呼吸频率和潮气量明显增加,伴有血压及心率的增加。呼吸抑制药盐酸瑞芬太尼可导致动物呼吸潮气量明显减少,对呼吸频率作用不明显。QT间期(QTcf)延长阳性药盐酸索他洛尔可导致动物心电图心率校正的QTcf明显延长,最大变化率约11%。结论本系统可灵敏检测到心血管、呼吸系统的相关变化,可用于清醒动物心血管呼吸系统安全药理学研究。 展开更多
关键词 安全药理 遥测系统 清醒Beagle犬 心血管系统 呼吸系统
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我国临床前药物致癌试验转基因动物模型研究进展 被引量：7
18
作者 杨艳伟 刘甦苏 +4 位作者 吕建军 王三龙 张素才 柳全明 范昌发 《中国药事》 CAS 2019年第8期880-886,共7页
目的:综述我国临床前药物致癌试验转基因动物模型研究进展。方法:介绍致癌试验常用转基因动物模型的构建、利用转基因动物模型开展致癌试验的优势、国际认可及国际监管机构新药申报中的应用、国内外致癌试验相关指导原则、我国开展基于... 目的:综述我国临床前药物致癌试验转基因动物模型研究进展。方法:介绍致癌试验常用转基因动物模型的构建、利用转基因动物模型开展致癌试验的优势、国际认可及国际监管机构新药申报中的应用、国内外致癌试验相关指导原则、我国开展基于转基因动物致癌试验面临的困境以及转基因动物模型构建的最新进展。结果与结论:基于转基因动物模型的致癌试验具有诸多优势也是目前国际趋势,在我国建立临床前药物致癌试验转基因动物模型非常必要。 展开更多
关键词 临床前 药物 致癌试验 转基因动物模型 研究进展
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F基因型腮腺炎减毒活疫苗的临床前安全性评价 被引量：4
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作者 梁燕 张颖丽 +7 位作者 廖芸 刘龙丁 姬秋彦 王丽春 崔平芳 赵红玲 王晶晶 李琦涵 《医学研究杂志》 2013年第5期30-34,共5页
目的观察F基因型腮腺炎减毒活疫苗的急性毒性及长期毒性试验效果。方法取前期制备的F基因型腮腺炎减毒活疫苗进行大鼠急性毒性试验,之后进行临床症状监测及大体病理学检查;并采用恒河猴进行长期毒性试验,之后观察试验动物的临床症状,进... 目的观察F基因型腮腺炎减毒活疫苗的急性毒性及长期毒性试验效果。方法取前期制备的F基因型腮腺炎减毒活疫苗进行大鼠急性毒性试验,之后进行临床症状监测及大体病理学检查;并采用恒河猴进行长期毒性试验,之后观察试验动物的临床症状,进行血液学、生化检测、CD4+、CD8+细胞比例检测、病毒血症检测、病毒在组织器官的分布检测以及病理检查。结果急性毒性试验表明给予大鼠相当于人用剂量的1200倍剂量时,无论是临床症状监测还是大体病理学检查,均无明显异常;而长期毒性试验结果表明,恒河猴3次免疫8倍人用剂量时,疫苗对动物临床症状、血液学和血清生化指标无明显影响,CD4+、CD8+细胞比值亦无明显改变,动物的血液及组织器官中均未检出腮腺炎病毒RNA,各组织器官未见明显大体病理学改变。结论 F基因型腮腺炎减毒活疫苗的急性毒性试验及长期毒性试验均无明显异常,充分验证了疫苗的安全性,从而为疫苗进入临床试验提供了数据支持并奠定了基础。 展开更多
关键词 F基因型 腮腺炎减毒活疫苗 急性毒性试验 长期毒性试验
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CpG 684-乙肝疫苗食蟹猴重复免疫安全性评价 被引量：2
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作者 刘丽 姜华 +9 位作者 潘东升 张琳 张頔 谢寅 齐卫红 张翊 邵彦 王丽颖 于永利 李波 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2018年第7期557-564,共8页
目的对食蟹猴重复给予含CpG基序寡聚脱氧核苷酸(CpG ODN)佐剂的乙型肝炎病毒疫苗,考察该疫苗的非临床安全性,为临床设计人用剂量及监测临床不良反应提供参考依据。方法 30只食蟹猴随机分为3组:溶媒对照组、CpG 684-乙肝疫苗50μg和500... 目的对食蟹猴重复给予含CpG基序寡聚脱氧核苷酸(CpG ODN)佐剂的乙型肝炎病毒疫苗,考察该疫苗的非临床安全性,为临床设计人用剂量及监测临床不良反应提供参考依据。方法 30只食蟹猴随机分为3组:溶媒对照组、CpG 684-乙肝疫苗50μg和500μg[含50μg或500μg CpG 684+10μg乙型肝炎表面抗原(HBsAg)]组,每组雌雄各半。在第0,2,4和6周各im免疫1次,试验期间观察食蟹猴的症状和注射部位刺激性,测定体质量、摄食量、体温和心电图,进行血液学、血清生化检测、血清中白细胞介素6、肿瘤坏死因子α、抗核抗体、乙型肝炎表面抗体(HBsAb)水平检测;末次免疫后3 d和4周分别对每组部分食蟹猴进行剖检,脏器称重,并采集组织样本进行组织病理学检查。结果各组食蟹猴未见异常症状、注射部位肉眼观察未见异常,CpG 500μg组雌性食蟹猴外周血单核细胞数量增加(P<0.01)。各疫苗组均可诱导食蟹猴产生一定水平的HBsAb。食蟹猴大体病理学检查未见与疫苗相关的异常变化。组织病理学检查发现,注射部位肌束间发生轻至中度炎症反应,免疫结束4周有部分恢复,未见其他与给予疫苗相关的组织病理学改变。其他检测指标均未见异常。结论 CpG 684-乙肝疫苗在给定剂量下多次免疫食蟹猴具有较好的安全性。 展开更多
关键词 新型佐剂 含CpG基序寡聚脱氧核苷酸 CpG684-乙肝疫苗 安全性评价
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