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PGC-1α介导的线粒体生物发生在铝致小鼠学习记忆能力损伤中的作用研究
1
作者 贺小玉 向长鑫 +3 位作者 王茹 刘洋 殷金珠 张慧芳 《职业与健康》 CAS 2024年第8期1013-1019,共7页
目的 探究海马过氧化物酶增殖体激活受体共激活因子-1α(peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1α,PGC-1α)介导的线粒体生物发生在铝致小鼠学习记忆能力损伤中的作用。方法 将成年雄性SPF级ICR小鼠随机分为4... 目的 探究海马过氧化物酶增殖体激活受体共激活因子-1α(peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1α,PGC-1α)介导的线粒体生物发生在铝致小鼠学习记忆能力损伤中的作用。方法 将成年雄性SPF级ICR小鼠随机分为4组:对照组(生理盐水组)、铝剂量组[14、28和56μmol/kg Al(mal)3],染毒3个月。采用新物体识别实验检测小鼠学习及记忆能力的变化情况;采用透射电子显微镜观察海马神经元细胞内线粒体结构的变化;采用比色法检测小鼠海马三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)的含量;采用反转录-聚合酶链反应(reverse transcription-polymerase chain reaction,RT-PCR)检测海马PGC-1α、核呼吸因子1(nuclear respiratory factor 1,NRF-1)、线粒体转录因子A(mitochondrial transcription factor A,TFAM)的mRNA含量和线粒体DNA(mitochondrial DNA,mtDNA)的含量;Western blotting检测海马PGC-1α、TFAM和NRF-1等的蛋白表达。结果 新物体识别实验结果显示,随着染铝剂量的增加,各组小鼠偏好指数、辨别指数逐渐下降(F=5.857、13.849,均P<0.05)。透射电镜结果显示,对照组线粒体结构完整、外膜和嵴清晰可见,染铝组线粒体呈现空泡样改变,正常的线粒体结构消失。随着染铝剂量的增加,小鼠海马mtDNA含量、ATP含量逐渐降低(F=313.923、89.887,均P<0.05)。与对照组(1.00±0.00)相比,染铝组海马PGC-1α、NRF-1和TFAM mRNA的表达量均出现下降的趋势,56μmol/kg Al(mal)3组PGC-1α、NRF-1、TFAM mRNA水平显著降低为0.53±0.08、0.21±0.08、0.42±0.06(P<0.05)。与对照组(1.00±0.00)相比,染铝组海马PGC-1α、NRF-1和TFAM的蛋白表达量均出现下降的趋势,56μmol/kg Al(mal)3组海马PGC-1α、NRF-1和TFAM的蛋白表达显著降低至0.66±0.15、0.50±0.22、0.60±0.77(P<0.05),呈现一定的剂量反应关系。结论 铝可致小鼠海马组织内线粒体生物发生相关信号通路PGC-1α-NRF-1-TFAM抑制,使神经元mt DNA数量下降而抑制细胞内线粒体生物发生,小鼠海马ATP含量减少、海马神经元形态结构改变,进而导致小鼠学习记忆能力受损。 展开更多
关键词 铝 线粒体生物发生 过氧化物酶增殖体激活受体共激活因子-1α 核呼吸因子1 线粒体转录因子A 学习记忆
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麦芽酚铝通过GSK-3β调控CRMP2致小鼠海马神经元突起损伤的作用研究 被引量：2
2
作者 张慧芳 韩颖超 +2 位作者 蔡小亚 向长鑫 牛侨 《环境与职业医学》 CAS CSCD 北大核心 2021年第11期1207-1213,共7页
[背景]铝可对神经突触结构和功能造成不可逆的损伤,其机制可能与糖原合成酶-3β(GSK-3β)/脑衰反应调节蛋白2(CRMP2)调控的神经元突起损伤有关。[目的]探讨麦芽酚铝[Al(mal)_(3)]对小鼠海马原代神经元突起的影响,揭示GSK-3β-CRMP2在其... [背景]铝可对神经突触结构和功能造成不可逆的损伤,其机制可能与糖原合成酶-3β(GSK-3β)/脑衰反应调节蛋白2(CRMP2)调控的神经元突起损伤有关。[目的]探讨麦芽酚铝[Al(mal)_(3)]对小鼠海马原代神经元突起的影响,揭示GSK-3β-CRMP2在其中的作用。[方法]取出生24 h以内的新生ICR小鼠海马提取神经元进行原代培养。细胞培养至第5天,应用激光共聚焦检测神经元纯度。细胞培养至第7天,加入慢病毒载体介导的mNeonGreen基因对神经元进行转染。细胞培养第10天,选择生长状态良好带有mNeonGreen荧光的神经元进行Al(mal)_(3)染毒,实验分组为空白对照组、麦芽酚组(120μmol·L^(−1))以及10、20、40μmol·L^(−1)Al组。后续实验选择20μmol·L^(−1) Al建立神经元突起损伤模型并进行干预,实验分组为空白对照组、二甲基亚砜(DMSO)组、Al组(20μmol·L^(−1))、SB组(GSK-3β抑制剂,1μmol·L^(−1))、SB(1μmol·L^(−1))+Al(20μmol·L^(−1))􀀁组。采用CCK-8法检测神经元细胞活力。在Al(mal)_(3)或SB处理海马原代神经元0、48 h􀀁时,用高内涵成像分析仪对小鼠海马原代神经元突起数及长度进行扫描和分析。采用蛋白印迹法检测小鼠海马原代神经元GSK-3β、CRMP2蛋白表达及磷酸化水平。[结果]免疫荧光结果显示原代神经元纯度大于90%。经Al(mal)_(3)染毒48 h后,与空白对照组相比,10、20和40μmol·L–1Al组细胞存活率下降(P<0.05),而麦芽酚组细胞存活率无变化。经SB处理48h后,DMSO组、SB组细胞存活率与空白对照组之间的差异无统计学意义;SB+Al联合处理组神经元的细胞存活率高于Al组(P<0.05)。空白对照组神经元平均突起数量、平均突起长度的48h/0h值分别是90.13%±11.70%、113.24%±8.34%。Al组神经元平均突起数量、神经元平均突起长度的48h/0h值分别是56.47%±16.36%、62.06%±6.75%,均低于空白组(P<0.05)。SB组神经元平均突起数量的48 h/0 h值(99.03%±􀀁21.83%)与空白对照组相比差异无统计学意义,但神经元平均突起长度的48h/0h值(128.72%±15.39%)高于空白对照组(P<0.05)。SB+Al联合处理组神经元平均突起数量和平均突起长度的48h/0h值分别是72.60%±10.89%、93.84%±14.65%,高于Al组(P<0.05)。􀀁蛋白印迹结果显示:各组间GSK-3β蛋白水平差异无统计学意义;与空白对照组(1.00±0.18)相比,Al组神经元p-GSK-3β蛋白水平(0.45±0.05)降低,SB组p-GSK-3β蛋白水平(1.32±0.23)升高;SB+Al联合处理组p-GSK-3β蛋白水平(0.80±0.05)高于Al组(P<0.05)。与对照组(1.00±0.07)相比,Al组CRMP2蛋白水平(0.66±0.11)降低(P<0.05),SB组CRMP2蛋白水平(1.01±0.017)无变化。与对照组(1.00±0.13)相比,Al组p-CRMP2蛋白水平(1.50±2.18)增加,SB组p-CRMP2蛋白水平(0.62±0.09)降低(P<0.05);SB+Al联合处理组p-CRMP2蛋白水平(1.28±0.24)低于Al组(P<0.05)。[结论]铝可能通过激活GSK-3β,增加CRMP2蛋白磷酸化水平,损伤神经元突起生长。 展开更多
关键词 铝 神经元 突起 糖原合成酶-3β 脑衰反应调节蛋白2
原文传递
微小RNA-29a/PTEN通路在铝致神经元网络损伤中的作用及机制
3
作者 向长鑫 韩颖超 +3 位作者 李萌 卢丽媛 牛侨 张慧芳 《环境与职业医学》 CAS CSCD 北大核心 2022年第4期397-403,共7页
[背景]铝可致海马突触可塑性损伤,其机制可能是神经元间信号传递受阻。微小RNA-29a(miR-29a)能够靶向调控第10号染色体同源丢失性磷酸酶张力蛋白基因(PTEN)的表达,参与神经元网络的生成,并可能参与铝对神经元网络电活动的影响。[目的]... [背景]铝可致海马突触可塑性损伤,其机制可能是神经元间信号传递受阻。微小RNA-29a(miR-29a)能够靶向调控第10号染色体同源丢失性磷酸酶张力蛋白基因(PTEN)的表达,参与神经元网络的生成,并可能参与铝对神经元网络电活动的影响。[目的]通过体外培养经过麦芽酚铝[Al(mal)_(3)]处理的ICR小鼠原代海马神经元,研究miR-29a靶向调控PTEN在铝对神经元网络损伤中的作用及机制。[方法]体外培养24 h内新生的ICR乳鼠原代海马神经元,在培养第6天时使用免疫荧光化学法标记神经元特异性蛋白微管相关蛋白2(MAP2)确定神经元的纯度;使用不同浓度的Al(mal)_(3)处理神经元,将神经元分为对照组,10、20、40μmol·L^(-1)Al(mal)_(3)组,采用CCK-8法检测神经元细胞活力,后续实验选择20μmol·L^(-1)Al(mal)_(3)建立神经元网络损伤模型进行干预。采用慢病毒感染的方法转染miR-29a进入神经元,分为mNG组、mNG+20μmol·L^(-1)Al(mal)_(3)组、miR-29a组、miR-29a+20μmol·L^(-1)Al(mal)_(3)组,使用微电极阵列(MEA)分析神经元及神经网络的放电情况,使用实时定量PCR(RT-PCR)检测各组miR-29a和PTEN mRNA的表达情况,采用Western blotting检测各组神经元PTEN蛋白的表达情况。[结果]小鼠原代海马神经元的纯度大于90%,各组原代海马神经元细胞活力均在80%以上。在Al(mal)_(3)处理48 h时,接种于MEA板上的对照组神经元自发放电频率、簇发放电频率、网络簇发放电频率和同步指数变化幅度分别为207.56%±38.70%、73.19%±46.43%、75.42%±33.04%和117.13%±15.54%,Al(mal)_(3)处理组神经元网络电活动呈现下降的趋势。与对照组相比,20、40μmol·L^(-1)Al(mal)_(3)组的自发放电频率、簇发放电频率、网络簇发放电频率和同步指数明显下降(变化幅度分别为171.70%±28.08%、49.20%±23.23%、50.20%±18.18%、85.45%±20.30%和150.68%±26.15%、43.43%±15.54%、52.05%±26.31%、26.80%±8.29%,均P<0.05)。与对照组(1.00)相比,20、40μmol·L^(-1)Al(mal)_(3)组miR-29a的相对表达水平分别下降为0.74±0.09和0.62±0.12(均P<0.05),PTEN mRNA的相对表达水平分别升高为1.32±0.12和1.48±0.11(均P<0.05),PTEN蛋白相对表达量分别升高到1.29±0.12和1.82±0.10(均P<0.05)。使小鼠原代海马神经元过表达miR-29a,与mNG组相比,miR-29a组的自发放电频率、簇发放电频率和网络簇发放电频率明显升高(变化幅度分别为252.80%±62.03%、171.65%±56.30%和197.75%±27.12%,均P<0.05),mNG+20μmol·L^(-1)Al(mal)_(3)组的神经元网络电活动明显下降(各参数变化幅度分别为123.28%±47.31%、66.62%±31.53%、70.60%±12.48%和52.86%±20.26%,均P<0.05)。与mNG+20μmol·L^(-1)Al(mal)_(3)组相比,miR-29a+20μmol·L^(-1)Al(mal)_(3)组的神经元网络电活动明显升高(各参数变化幅度分别为161.41%±42.13%、101.16%±30.63%、127.02%±29.58%和109.73%±15.61%,均P<0.05)。与mNG组(1.00)相比,miR-29a组神经元PTEN mRNA相对表达量(0.67±0.11)明显下降(P<0.05),PTEN蛋白表达(0.75±0.08)下降(P<0.05);mNG+20μmol·L^(-1)Al(mal)_(3)组PTEN mRNA相对表达量(1.32±0.12)明显升高(P<0.05),PTEN蛋白相对表达量(1.46±0.15)上升(P<0.05)。与mNG+20μmol·L^(-1)Al(mal)_(3)组比较,miR-29a+20μmol·L^(-1)Al(mal)_(3)组PTEN mRNA相对表达量(0.93±0.06)降低(P<0.05),PTEN蛋白相对表达量(0.92±0.09)降低(P<0.05)。[结论]铝显著抑制海马神经元网络电活动,miR-29a通过调控PTEN的表达可能参与铝致海马神经元网络电活动损伤。 展开更多
关键词 铝 微小RNA-29a 第10号染色体同源丢失性磷酸酶张力蛋白基因 神经元网络损伤
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GSK-3β调控DRP1在铝致原代海马神经元突起生长抑制中的作用
4
作者 李萌 卢丽媛 +3 位作者 贺小玉 向长鑫 蔡小亚 张慧芳 《环境与职业医学》 CAS CSCD 北大核心 2022年第10期1095-1101,共7页
[背景]铝(Al)可对神经元以及突触功能造成不可逆的损伤,其机制可能与糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)调控动力相关蛋白1(DRP1)使线粒体损伤,致神经元突起生长抑制有关。[目的]探讨GSK-3β调控DRP1在Al致原代海马神经元突起生长抑制中的作用... [背景]铝(Al)可对神经元以及突触功能造成不可逆的损伤,其机制可能与糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)调控动力相关蛋白1(DRP1)使线粒体损伤,致神经元突起生长抑制有关。[目的]探讨GSK-3β调控DRP1在Al致原代海马神经元突起生长抑制中的作用。[方法]取出生24 h以内的乳鼠海马提取神经元进行原代培养。培养至第6天,采用免疫荧光鉴定神经元纯度;培养至第10天,选择生长状态良好的神经元进行Al染毒以及GSK-3β抑制剂SB216763(SB)干预,实验分组为空白对照组、二甲基亚砜(DMSO)组、Al组(20μmol·L^(−1))、SB组(1μmol·L^(−1))、SB(1μmol·L^(−1))+Al(20μmol·L^(−1))组。在干预原代海马神经元48 h后,采用CCK-8法检测神经元细胞活力,透射电子显微镜观察原代海马神经元线粒体形态,激光共聚焦成像对原代海马神经元进行扫描并分析其突起总长度,Sholl分析其复杂程度。采用蛋白印迹法检测原代海马神经元磷酸化GSK-3β、GSK-3β、DRP1蛋白表达水平。[结果]免疫荧光结果显示原代神经元的纯度大于90%。经Al染毒及SB干预48 h后,与空白对照组相比,DMSO组和SB组细胞存活率无明显差异(P>0.05),Al组明显降低(P=0.006);SB+Al组细胞存活率与Al组相比没有明显差异(P>0.05)。与空白对照组相比,DMSO组和SB组神经元平均突起总长无明显差异(P>0.05),Al组明显减少(P<0.001);SB+Al组神经元平均突起总长度明显高于Al组(P=0.001)。在距胞体130μm以内,各组神经元的交叉点个数均随突起距离的增加而增加。在距胞体130μm以上,各组神经元的交叉点个数均随突起距离的增加而逐渐减少。在距胞体130、310μm处,与空白对照组相比,DMSO组与SB组神经元交叉点个数无明显差异(P>0.05),Al组明显减少(P<0.05);SB+Al组神经元交叉点个数与Al组无明显差异(P>0.05)。空白对照组线粒体结构完整,嵴清晰可见;DMSO组与SB组线粒体结构未见明显变化;Al组线粒体有明显破裂甚至成空泡化,嵴结构消失;SB+Al组与Al组相比嵴结构更清晰。各组间GSK-3β磷酸化水平差异具有统计学意义(F=45.841,P<0.001)。与空白对照组相比,DMSO组GSK-3β磷酸化水平无明显差异(P>0.05),SB组明显增加(P=0.022),Al组明显减少(P<0.001);SB+Al组GSK-3β磷酸化水平明显高于Al组(P<0.001)。各组间DRP1蛋白水平差异具有统计学意义(F=8.389,P=0.003)。与空白对照组相比,DMSO组和SB组DRP1蛋白水平无明显差异(P>0.05),Al组升高(P=0.001);SB+Al组DRP1蛋白水平明显低于Al组(P=0.029)。[结论]Al可能通过激活GSK-3β,增加DRP1蛋白水平,致神经元线粒体损伤,进而抑制神经元突起生长。 展开更多
关键词 铝 神经元 突起 线粒体 糖原合成酶激酶-3Β 动力相关蛋白1
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